要开启口袋妖怪火红的二周目，首先需要完成一周目主线剧情并击败四天王和冠军。通关后重新读取存档，游戏会从主角家门口开始，大木博士会主动出现并询问图鉴收集情况。如果已收集超过60种宝可梦，他会将图鉴升级为全国图鉴模式，这是二周目的关键前提。
升级图鉴后，前往枯叶市码头乘船前往一之岛。在一之岛的精灵中心与NPC对话，得知修复通信机器需要红宝石。随后前往灯火山，在右侧洞穴击败两名火箭队成员并取得红宝石。将其交给精灵中心的NPC后，会获得彩虹通行证，解锁七岛之间的航行权限。
乘船抵达四之岛，会遇到小茂但不会触发战斗。在该岛冰洞深处可找到HM07攀瀑，用于挑战后续地形障碍。五之岛的火箭队仓库需密码才能进入，而六之岛的标记森林和变化洞窟则提供额外的宝可梦捕捉机会。最终在七岛的训练师之塔可进行高强度对战，提升队伍实力。
完成七岛剧情后返回关都地区，华蓝市的华蓝洞窟将开放，此处可挑战70级的超梦。若一周目未捕获三神鸟，二周目仍有机会在灯火山（火焰鸟）、无人发电厂（闪电鸟）和双子岛（急冻鸟）补抓。二周目的核心目标包括收集全国图鉴、探索新增区域以及挑战强化版对手。
二周目整体流程自由度较高，玩家可自行选择任务顺序。关键道具如彩虹通行证和攀瀑技能需优先获取，而通信功能的修复则允许与宝石系列游戏联动交换宝可梦。建议在探索过程中随时存档，避免因复杂地形或高强度对战导致进度损失。
